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以后再说
Meta 分析:最贴近医患的科学研究
作者:唐金陵 分类:统计 关键词:Meta 分析 研究 综述 浏览:902

最近,Meta 分析和临床试验频繁出现在临床热门问题的讨论中,每每抛出颠覆性观点,引起轩然大波。

 

2017 12 月,《柳叶刀》杂志刊出的一篇临床试验表明,不用吃药,控制体重、生活方式干预就可以控制早期糖尿病。同月,《美国医学会杂志》一篇 Meta 分析,挑战补钙的作用。2018 1 月,《美国医学会杂志·心脏病学子刊》又一篇 Meta 分析质疑深海鱼油的效果。在这些争议里, Meta 分析和临床试验俨然判官,对过去做法或常识一一予以否定。

 

从科学理论探索到医学实践应用,这是一条漫长的链条,临床试验的 Meta 分析位于终端,构成了临床实践最坚实可靠的证据。

 

临床效果是最终的裁判员

 

医学存在的理由是疗效,而不是原理。牛痘接种、青霉素等,都是先有应用,而后才探究原理。但是,现代西药开发主要走的是一条相反的路,从原理到疗效。

 

例如,最近,阿尔茨海默症新药茄尼醇单抗(Solanezumab),经过近 20 年研发,最终证明无效。1984 年发现β-淀粉样蛋白,1985 年发现该蛋白可能与阿尔茨海默病有关,之后《自然》杂志和《科学》杂志以β-淀粉样蛋白为主题,共发表了逾百篇文章。2002 年美国礼来制药公司研发出茄尼醇单克隆抗体,可以清除β-淀粉样蛋白,有望治疗阿尔茨海默病,并通过了小鼠实验,以及人群中的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。但是,2014 1 23 日,《新英格兰医学杂志》发表了一项纳入 2000 多例阿尔茨海默病患者的Ⅲ期随机对照临床试验,结果显示茄尼醇治疗组与安慰剂组相比没有显著差异。这意味着近 20 年的研发功亏一篑。

 

为什么这个依据生物医学原理设计出来的药物在临床上无效呢?而且,这样“临门一脚”败下阵来的设计药物并不是个案,每一个成功的新药都有成百上千个没有走到终点的陪跑者。这只能说明,这些药物并不是离成功一步之遥,而是过去很多路可能都走错了,这些药物依据的生物医学理论可能是片面的,甚至是错误的。

 

针对人体内任何生理、病理现象,人们都可以提出很多貌似合理的机制或假说。但究竟哪个是对的,去证明它的路很长,而临床疗效是最后裁决的标尺:疗效不存在,理论都是浮云。

 

评估疗效 随机对照试验最可靠

 

一项治疗的临床价值,最终必须通过在人群中的临床测试来检验,这种测试叫作临床试验。临床经验、观察性研究和随机对照试验(实验性研究)都可以用来测试药物的临床效果,但是它们的结果不是同等可靠的。一般来讲,其科学性从高到低依次为随机对照试验、观察性研究和临床经验。

 

随机对照试验科学性最高,控制“噪音”的能力最强,能探测到很小的疗效信号。但是,在疗效十分明显时,如白内障手术、断肢再植、抗生素、麻醉、输血等,治疗几个或几十个病人的临床经验或者观察性研究,就足以证明疗效的存在,不需要随机对照试验。然而,如此特效的治疗并不多见,大部分治疗的效果并不那么明显。

 

例如,用降血压药物治疗 100 个病人,5 年之内,大概有 3 人会因为吃药而预防冠心病或脑卒中的发生,7 人即使吃药也照样发生心血管事件,另外 90 人即使不吃药也不会发生心血管事件。降血脂药、降血糖药、叶酸、阿司匹林等预防心血管病的药物,以及很多抗癌药等,效果都不那么显而易见。确定它们疗效存在与否,必须依靠严谨的随机对照试验。

 

因此,在治疗效果的问题上,尤其当疗效不大时,一般不能仅仅拿临床经验和观察性研究的结果来评判。

 

效果重要性主要看终末结局

 

随机对照试验也不都能提供有助于实际临床决策的信息。比如,大量随机对照试验显示,利多卡因可以改善急性心肌梗死后的室性心律失常,曾在临床上广泛使用,但如果用死亡作为衡量效果的结局指标,利多卡因可能增加死亡风险。又如,降压药可以降低血压,降血脂药可以降低血脂,降糖药可以降低血糖,但是这不是这些药物的最终目的,不能只盯着它们在这些指标上的作用,这些药物能否降低心血管病事件的风险,才是我们最关心的。同理,补钙可以提高血钙水平,增强骨质密度,但是否可以预防严重骨折才是最重要的。抗癌药也一样,它们可能会抑制肿瘤的生长,但如果不能提高生存时间和生活质量,仅抑制肿瘤生长的临床意义就小得多。

 

在上述例子中,心率、血压、血脂、血糖、骨质密度和肿瘤大小均属于中间替代结局,而死亡、心血管事件和严重骨折则属于终末结局。在评估药物疗效时,经常会使用替代结局,而不是更重要的终末结局,因为这样做可以节省时间和资源。终末结局发生很缓慢且频率很低,需要时间长、样本量大的随机对照试验才可以证明,这样的研究只有在最后确认疗效阶段,甚至药物上市后才会进行。但凡需以慢性终末结局为最终治疗目的的药物,评估过程多是如此。

 

因此,在疗效问题上,只拿中间替代结局上的效果说事,有时是靠不住的,而且也不能体现出治疗在终末临床结局上效果的大小。一定要追问终末临床结局上的效果。一般来讲,仪器测量的指标都是中间替代结局,如血压、血糖和影像,而病人可以直接感受到的,或理解其意义的指标则属于终末结局,如瘙痒和疼痛,又如失明、失聪和死亡。很多药物上市后受到质疑,不少是因为早期在替代结局上显示的效果,在终末结局上未得到确认,有些则是因为后来的研究发现,其慢性毒副作用远大于治疗带来的好处。

 

疗效评估时 Meta 分析不能缺席

 

理论、机理、学说以及基础研究和人群观察性研究的发现,往往不足以证明临床疗效,使用终末结局的随机对照试验,才是测试治疗效果相对可靠的方法。

 

但是,单个随机对照试验可能样本量太小,不能确定效果真实存在。也可能在研究纳入的病人中无效,而在其他病人中有效,反之亦然。还可能研究存在严重偏倚,无论显示有效或无效,都是错误的。所以,把所有已完成的随机对照试验都找来,并把它们的结果综合比较,考量所有相关信息后得出结论,这个方法就是 Meta 分析。

 

Meta 分析现在一般称为系统综述(systematic review),目前 Meta 分析专指系统综述里整合结果的统计方法。总结了有关一项治疗所有随机对照试验结果的 Meta 分析,就是该治疗效果的最全面、权威的证据。

 

由此可见,在日新月异的医学突破中,在精彩纷呈的医学信息里,随机对照试验的 Meta 分析呈现的结论,才是医生和患者最值得信赖的科学发现和决策依据。在有关疗效的争议中,任何 Meta 分析的缺席,都可能使论战“说不清,道不明”。例如,最近登榜的苄达赖氨酸滴眼液,就是一个 Meta 分析和临床试验双双缺席的讨论。

 

不过,有很多粗制滥造的 Meta 分析,也应充分警惕。Meta 分析自身可能存在的最大问题是漏掉了重要研究,尤其是漏掉了无效的研究,会造成高估治疗效果。一般来讲,除非蓄意,否则一个 Meta 分析漏掉重要大型研究的可能性很小。另外,漏掉几个小型研究对最终结论一般影响不大。但是,我们偏向于选择性地发表阳性结果的研究,很多小型阴性研究没有发表,那么,一项仅总结了已发表研究的 Meta 分析,可能会夸大实际的效果。

 

即使如此,任何关于临床疗效的争议,都需 Meta 分析的出席。如果总结了大量随机对照试验的 Meta 分析都说不清楚、争议不断,即便该治疗有效,效果也不会大,这时的决策一定要慎之又慎。